La terapia genica ha il potenziale di cambiare la storia clinica dei bambini affetti da una rara e letale malattia neurodegenerativa di origine genetica, la leucodistrofia metacromatica (MLD).
A dimostrarlo sono i risultati a lungo termine – pubblicati oggi sulla prestigiosa rivista The Lancet – che descrivono il profilo di sicurezza ed efficacia, in 29 bambini affetti da MLD, del primo farmaco a base di terapia genica per questa patologia, approvato dalla Commissione Europea nel dicembre 2020 e commercializzato come Libmeldy. Libmeldy è prodotto da Orchard Therapeutics ed è frutto di oltre 20 anni di ricerca condotta presso l’Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica di Milano (SR-Tiget).
Lo studio – coordinato dal professor Alessandro Aiuti, vice-direttore di SR-Tiget e professore ordinario di pediatria presso l’Università Vita-Salute San Raffaele di Milano – suggerisce l’importanza di intervenire precocemente. La maggior parte dei pazienti sono stati trattati prima che la malattia si manifestasse e hanno mostrato uno sviluppo fisico e cognitivo in linea con quelli dei bambini sani.
La ricerca è condotta grazie all’alleanza strategica tra Fondazione Telethon, IRCCS Ospedale San Raffaele e Orchard Therapeutics in collaborazione collaborazione con altri ospedali e istituti italiani, tra cui l’Università degli Studi di Perugia per le analisi biochimiche.
A coordinare lo studio clinico sino alla fine del 2015 la professoressa Alessandra Biffi. Attualmente ordinaria di pediatria e direttore della divisione di oncoematologia pediatrica dell’Università degli Studi di Padova, che insieme al professor Luigi Naldini, direttore di SR-Tiget, ha contribuito allo sviluppo originale della terapia.
I risultati dello studio
Lo studio pubblicato su Lancet è il primo a lungo termine sulla terapia genica per la leucodistrofia metacromatica. Include 29 pazienti e dimostra efficacia e sicurezza di Libmeldy nel prevenire la disabilità grave in questi bambini.
I medici e ricercatori hanno utilizzato molteplici indicatori, sia molecolari che clinici, per misurare il successo del trattamento.
Innanzitutto il livello di attecchimento delle cellule modificate nel midollo osseo dei pazienti e la quantità di enzima presente nel liquido cerebrospinale. Poi, anche lo sviluppo del sistema nervoso centrale – monitorato tramite risonanza magnetica – e l’evoluzione delle capacità cognitive e motorie dei bambini, valutate tramite test clinici standardizzati.
“Su 29 pazienti trattati, 25 hanno avuto un percorso di sviluppo sia fisico sia cognitivo del tutto simile a quello di bambini sani o hanno mostrato un rallentamento nella progressione del danno rispetto a quanto atteso.
La terapia è ben tollerata. Gli effetti collaterali più importanti sono stati collegati al trattamento chemioterapico che precede l’infusione delle cellule corrette”, affermano Francesca Fumagalli e Valeria Calbi, rispettivamente neurologa ed ematologa presso l’Unità di Ricerca Clinica di SR-Tiget e prime autrici dello studio.
Purtroppo, due pazienti trattati – i cui sintomi si erano manifestati prima della somministrazione della terapia – sono deceduti a causa della progressione della malattia.
“I risultati dello studio clinico sottolineano l’importanza di intervenire il prima possibile: servono alcuni mesi, dopo l’infusione delle cellule corrette, perché i livelli dell’enzima ARSA tornino normali.
La terapia può infatti prevenire la degenerazione a carico del sistema nervoso o rallentarla se somministrata nelle fasi più precoci, ma non può porvi rimedio se la malattia è già in rapida progressione,” concludono le due ricercatrici.
L’importanza dello screening neonatale per MLD
Lo screening neonatale è un test semplice e non invasivo. Consiste in un prelievo di sangue fatto dal tallone del neonato e permette di riconoscere oltre 40 malattie genetiche metaboliche per cui oggi abbiamo una risposta mirata. Il test è gratuito e si fa direttamente in ospedale entro 72 ore dalla nascita. Purtroppo l’alterazione responsabile di MLD non è ancora parte del test in Italia.
“Ora che è disponibile una terapia efficace per la Leucodistrofia Metacromatica, sarà fondamentale avviare il prima possibile i programmi di screening alla nascita per questa patologia,” afferma Alessandro Aiuti, coordinatore dello studio. “In assenza di un test di screening neonatale è impossibile sapere che la patologia è presente prima che si manifesti – quando, cioè, è spesso troppo tardi – a meno che non ci sia un fratello o una sorella maggiore a cui è già stata diagnosticata. E questo è il dispiacere più grande: il fatto che per ogni bambino che siamo stati in grado di curare con successo prima della comparsa dei sintomi, e che può potenzialmente avere una vita a tutti gli effetti normale, c’è un fratello o una sorella più grande che non ne hanno potuto giovare. Lo screening neonatale può cambiare tutto questo.”
Come funziona la terapia genica per MLD
MLD è malattia metabolica rara con un caso ogni 100.000 nuovi nati circa. È causata da mutazioni in un gene chiamato ARSA, che codifica per un enzima fondamentale nell’eliminazione dei sulfatidi.
Nei bambini con le forme più gravi della malattia, l’enzima non è presente o non funziona e i sulfatidi si accumulano in diversi organi, tra cui il sistema nervoso centrale e periferico, portando a una rapida neurodegenerazione e alla perdita delle principali funzioni motorie e cognitive.
La terapia genica Libmeldy a base di cellule staminali del sangue modificate, prodotta da Orchard Therapeutics e basata sulla ricerca dell’Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica di Milano, funziona correggendo le cellule prelevate dai pazienti attraverso vettori lentivirali inattivati.
I vettori inseriscono dentro le cellule copie funzionanti del gene ARSA e queste vengono poi infuse nuovamente nel paziente, dove una volta attecchite passano il gene terapeutico alle generazioni di cellule successive.
“Una delle caratteristiche fondamentali di questa terapia è che le cellule geneticamente modificate, una volta infuse nel paziente ed attecchite nei tessuti, non si limitano a produrre l’enzima mancante, ma riescono a distribuirlo alle cellule circostanti che vengono così corrette nel loro difetto metabolico.
Ciò permette di distribuire il beneficio terapeutico nei tessuti del paziente, incluso il sistema nervoso, e di prevenire così la loro degenerazione, purché si agisca in modo precoce” spiega Alessandra Biffi.
L’alleanza tra Fondazione Telethon, Ospedale San Raffaele e Orchard Therapeutics
L’Istituto San Raffaele Telethon per la terapia genica di Milano (SR-TIGET) è nato nel 1995 grazie a una joint venture tra l’Ospedale San Raffaele, struttura clinica-scientifica-universitaria di rilievo internazionale e di alta specializzazione, e Fondazione Telethon, una delle principali charity italiane in ambito biomedico.
SR-TIGET è oggi un punto di riferimento a livello internazionale per la ricerca sul trasferimento genico e il trapianto cellulare per diverse malattie genetiche.
Per trasformare i risultati della ricerca in terapie per i pazienti, nel 2010 Fondazione Telethon e Ospedale San Raffaele hanno siglato un’alleanza strategica con GlaxoSmithKline (GSK), per affiancare alle competenze della ricerca le capacità di sviluppo dell’industria farmaceutica.
Obiettivo dell’alleanza era rendere disponibile la terapia genica per 7 malattie genetiche rare, tra cui l’immunodeficienza ADA-SCID, per la quale nel 2016 è stata approvata e messa in commercio la prima terapia genica ex-vivo, Strimvelis.
Nel 2018 GSK ha trasferito a Orchard Therapeutics, azienda biofarmaceutica inglese focalizzata sulla terapia genica delle cellule staminali del sangue, il proprio portafoglio di terapie geniche.
La Commissione Europea ha approvato nel 2020 la terapia genica per la leucodistrofia metacromatica, Libmeldy. Il portafoglio di Orchard Therapeutics include anche il programma di terapia genica per la sindrome di Wiksott Aldrich e per la mucopolisaccaridosi di tipo 1H.
